水鏡談高端以及免疫橋接，台灣疫苗加油 有信心

#英國正式授權免疫橋接為新冠疫苗實驗方式

前幾天，我們分享了高端受WHO贊助，參與疫苗實驗計畫，底下有網友留言，很想哭，因為打了高端後一直受到身邊異樣的眼光。很多人嘲笑打高端的是打台灣價值，或打只有二期不知保護力的疫苗。

我想這些人質疑的是，台灣真有能力發展出一支國產疫苗，以及政府用免疫橋接做標準，是否對高端這支疫苗放水

我想在中秋節前好好把話說清楚

#台灣的免疫橋接與世界的接軌

今年2月Nature期刊

Immunological surrogate endpoints of COVID-2019 vaccines: the evidence we have versus the evidence we need

這篇文章指出：如果有保護力相關指標，作為研究橋梁，相關的疫苗免疫學試驗可節省60%以上的時間和80%以上的費用。

今年5月底WHO便開會邀集各國，包含台灣的高端也在受邀藥廠中，討論免疫橋接取代傳統三期的可能性。

會中提到三個主要原因：

1.國際已有成熟的有效疫苗且涵蓋率高，若要再找到大量受試者恐有困難。

2.已有成熟疫苗，讓對照組打生理食鹽水做傳統三期有倫理議題

3.對第三世界國家不公平

雖然當時WHO只是尋求共識，並非決策。但6/1也發表聲明表達免疫橋接為可行之道(聲明附於留言處)

6/10 台灣食藥署，公布國產新冠肺炎疫苗緊急使用授權（EUA）審查標準，療效評估擬以「免疫橋接」方式佐證

隨後6/24，全球藥政主管單位共組的國際藥物法規主管機關聯盟（ICMRA）召開研討會，討論以免疫橋接開發新冠疫苗。

此研討會首度達成共識，認為若傳統三期臨床試驗不可行，可能需要以免疫橋接的非劣性比較(non-inferiority)，評估疫苗有效性。

不久日本、韓國、法國，都陸續有疫苗以免疫橋接的方式，作為評估疫苗有效性的方式。

以上包含WHO與ICMRA的討論，在台灣媒體很少看到

我猜是國內媒體沒在關注國際醫藥發展趨勢，還有被國內反免疫橋接的聲音蓋住

但國際後續的疫苗認證確實是在傳統三期跟免疫橋接並行的方向走。

#英國政府授權免疫橋接代表甚麼

作為世界少數最早開發出成功疫苗的英國，如今與國際藥物法規主管機關聯盟（ICMRA）看法一致。這代表，國際科學界在倫理考量以及加快疫苗開發的前提下，免疫橋接不但是可行，也是必行。

而這裡補充一下英國與ICMRA比較重要的共識：

1.新疫苗功效的研究設計必須提供可靠的數據

2.若找尋大量受試者或有倫理議題有困難，可使用免疫橋接

3.疫苗產生的中和抗體效價可被用來預測疫苗有效性

4.至少 3,000 名研究參與者的安全數據

5.受試者後續進行至少 12 個月的安全性和免疫數據的追蹤

#台灣是走在前面

如果大家看上面的標準，就會發現，這跟台灣食藥署要求高端以及聯亞做的研究標準一致：

提供可靠的數據、打疫苗的人數3000以上，打完疫苗追蹤12個月以上。

#中和抗體為保護力的關聯指標

而至於為何中和抗體效價可以做為保護力的代理(surrogate)，這跟美國去年的疫苗曲線發展計畫(Opeation Warp Speed, OWS)有關。這個計畫大量捐助美國有潛力的疫苗，比如大家熟知的蛋白質疫苗Novavax，產品還沒出來就拿了18億美元。

OWS計畫成功推動了輝瑞/BNT、莫德納、嬌生等等疫苗。

而醫學界本來就發現多數病毒中和抗體與保護力成正相關。美國這些成熟疫苗的實證研究也發現，即使對上新冠病毒，疫苗產生的中和抗體跟對病毒的保護力一樣正相關。

今年5月中的Nature Medicine期刊，Khoury等人發表了一個模型，將Moderna、BNT、衛星五號、AZ、科興等疫苗施打者跟康復者血清的保護力跟中和抗體標示出來，圖中顯示，保護力跟中和抗體呈現凹曲線正相關的關係，即：

1.保護力隨中和抗體增加而增加，

2.當中和抗體越高，同樣增加一單位中和抗體，能增加的保護力越少

而9月的science期刊也有一篇論文探討疫苗產生的主要抗體與保護力間的正相關關係

因為這個病毒太難纏，變異的速度又太快，WHO及ICMRA為加快疫苗研發納入免疫橋接的實驗設計，後續研究則證明中和抗體效價可做為保護力的關聯指標

#英國正式授權免疫橋接為新冠疫苗實驗方式做為保護力的關聯指標

看到這裡，大家應該可以知道，免疫橋接並非橫空出世，而是基於

1.人類基於對新冠病毒的了解

2.新冠病毒疫苗中和抗體與保護力正相關的理論與實證研究

3.現實找受試者的限制與倫理議題

4.節省疫苗開發的時間與金錢，以加快對抗變種病毒

這也是為何高端中和抗體的數據出來，李秉穎教授會說高端的保護力在80-90%之間。

訣竅就是把高端產生的中和抗體，跟AZ比、跟康復病人血清比，再跟各個現成疫苗的中和抗體跟保護力的位階列出，大概就可以知道高端的保護力位於哪一個區間

要提醒大家的是，

高端這支疫苗不能跟高端這家公司劃上等號。在WHO的疫苗候選清單上，高端的開發者寫的是：Medigen(高端)、Dynavax(這支疫苗的佐劑公司)、NIAID(美國國衛院下的國家過敏和傳染病研究所)

一開始高端能拿到美國國衛院(NIH)的病毒，獲得NIAID的技術轉移，省掉前期研發的大量時間，才能走到現在。

而台灣的ACIP(預防接種諮詢委員會)與食藥署，不管是免疫橋接實驗設計的規定、EUA的規定都是按照國際最新研究與國際標準在走

#台灣食藥署的免疫橋接兩個條件是非常非常嚴格的

WHO跟美國FDA對疫苗的保護力標準為50%(剛好是科興這隻疫苗的保護力)

但台灣食藥署的兩個條件，除了第一個條件是不劣性試驗，一直被誤解的第二個條件其實是大魔王：

血清反應比率( sero response rate) 的 95% 信賴區間下限須大於 50 %。

很多人，包括一些醫生的文章都誤以為這個條件是血清陽轉率(SCR)。因為SCR是指疫苗施打者有抗體反應，大家看到疫苗的SCR都是80%起跳，比如聯亞95.65%、高端99.8%，就以為這個條件是送分題.......

錯！！！！！

這個血清反應率(SRR)，食藥署有說明：依據 AZ 疫苗 60% 原型株活病毒中和抗體累積分布量設定 （從最後排名累積到60%，也就是往前數第40%）

簡單說，就是新疫苗產生的中和抗體中間值（50%），要比AZ排第40%還高。

幾乎可以這樣說，如果中和抗體比AZ低(保護力比AZ低)的疫苗，以這個條件很容易被刷掉：傳統三期沒過的CureVac一定掛掉、上了WHO認證疫苗的科興也過不了

會設這麼嚴苛的條件，就是要確保過關的疫苗在符合免疫橋接的精神下，有夠強的保護力

只是很無奈，台灣看得懂的人太少，好做文章的人又太多

疫苗科學沒有好好被討論的空間

最後，我想跟支持國產疫苗以及對高端有疑慮的朋友說

支持的你們，請相信自己不只是支持台灣國產疫苗，而是一路上美國的協助、台灣的努力，還有政府依循專家意見，跟著國際上最新研究的決策

而反對或質疑的，可否請你們放下那些黑標籤，真實地看看國際上的科學怎麼在走

台灣真的沒有那麼差

防疫表現如此、疫苗開發也是如此

祝大家中秋佳節快樂

#財柱

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出處：

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